引用本文:刘振磊,吴南,吴志宏,等.先天性椎体畸形与基因组拷贝数变异的研究进展[J].中华外科杂志,,54(4):-.
先天性椎体畸形(congenitalvertebralmalformations，CVM)指胚胎发育过程中体节发育异常导致的脊柱椎体结构异常，可导致先天性脊柱侧凸(congenitalscoliosis，CS)、脊柱后凸等脊柱畸形，进而导致颈背痛、心肺功能受损、劳动能力下降，甚至残疾等严重躯体问题[1]。CVM的发病率为0.5‰～1.0‰[2]，但由于一些患者无症状或症状较轻而未行相关检查，故CVM的实际发病率可能更高一些[1]。
一、CVM的分型
年，Hedequist和Emans[3]提出根据异常的椎体结构将CVM分为3型：Ⅰ型为椎体形成障碍，包括半椎体、蝴蝶椎及楔形椎等；Ⅱ型为椎体分节障碍，包括单侧骨桥、阻滞椎等；Ⅲ型为前二者的混合型。有报道指出，55%～66%的CVM可合并其他先天畸形而共同表现为某种综合征，如Klippel－Feil综合征(颈椎分节障碍的CVM，临床表现为短颈、低后发际线及头颈活动受限三联征[4,5])、眼－耳－脊柱谱系综合征(oculoauriculovertebralspectrum，OAVS)、椎体畸形－肛门闭锁－心脏畸形－气管食管瘘－肾脏畸形－肢体畸形综合征(vertebralanomalies，analatresia，cardiacmalformations，tracheo－esophagealfistula，renalanomalies，andlimbabnormalities，VACTERLsyndrome[6])、Alagille综合征(Alagillesyndrome，AGS；主要表现为CVM、胆汁淤积、肺动脉高压及肾脏畸形等[7])等。事实上，椎体畸形远较上述分型方法所描述的复杂，不同的学者提出过多种分型及命名系统，但无一具有高准确性、高可重复性。年，国际椎体畸形及脊柱侧凸联盟(InternationalConsortiumforVertebralAnomaliesandScoliosis，ICVAS)提出新的分型流程(图1)，并建议停用定义过于宽泛的Jarcho－Levin综合征。应用该分型系统，不同观察者诊断的一致性得到提高且诊断用时缩短。另外，利用该分型系统对患者进行分层后，有利于探寻遗传学病因[8]。
图1
国际椎体畸形及脊柱侧凸联盟椎体畸形临床报告分型流程[8](经允许修改翻译)
二、CVM发生的分子机制
脊椎动物胚胎发育时期存在一个非常保守而重要的分节过程，称为体节发生。该过程中，轴旁中胚层由头端向尾端依次分节形成沿体轴规律排列的体节，每个体节最终发育成椎体、椎旁肌等。体节发生受一系列相互作用的基因通路调控，最重要的包括Notch、WNT/β－catenin、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor，FGF)及视黄酸通路。这些通路的基因产物通过负反馈机制在每个细胞中形成周期性的分节时钟(segmentationclock)，宏观上即表现为在体轴的头尾方向上基因表达信号由尾端向头端传播的波。
Notch通路在相邻细胞间分节时钟的同步过程中发挥主要作用。WNT/β－catenin及FGF通路基因在尾芽表达最高，保持尾芽细胞的不成熟和持续分裂的能力，使尾芽不断延长。这些基因的mRNA半衰期很短，随着尾芽的延长，越靠近头端的细胞中WNT和FGF的信号越低，当此信号低到一定程度即成为决定波前(determinationwavefront)，该细胞即获得分化能力，开始能够响应分节时钟特定的相(phase)并在TBX6的诱导下表达MESP2从而确定出体节的边界。MESP2下游的RIPPLY2可负反馈调控TBX6和MESP2，形成负反馈调控环，对于体节边界的精确位置和下一周期的顺利进行有重要作用。视黄酸通路与WNT/β－catenin及FGF通路相互拮抗，其表达水平由头端向尾端逐渐降低。另外，视黄酸通路对于调控左右对称也非常重要[9,10,11]。
三、基因组拷贝数变异
人类基因组遗传变异的范围很广，小至单核苷酸变异(singlenucleotidevariation，SNV)，大至整条染色体水平的变异[12]。年，Iafrate等[13]及Sebat等[14]发现基因组某些区域的拷贝数变异(copynumbervariation，CNV)在人群中广泛存在，且这些区域与细胞生长、代谢、神经功能，甚至某些疾病密切相关，因而引起了人们对CNV的重视。目前一般认为CNV指长度为50bp～3Mp的基因组片段的拷贝数增加或减少，主要表现为亚显微水平的重复或缺失[14]。截至年6月，基因组结构变异数据库(DatabaseofGenomicVariants，上海治疗白癜风医院白癜风中医治疗方法
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