4.1.三体综合征（trisomy18）
18三体综合征又称为爱德华兹综合征（Edwardssyndrome），也是常见的染色体异常疾病。几乎所有的患者均存在多个瓣膜结节状发育异常和包括VSD、AD、TOF和PDA在内的多种CHD［12，13］。其他心脏外发育异常包括宫内生长发育受限、小头畸形、枕骨突出、小下颌、低位耳、脑部畸形、特殊握拳姿势及短胸骨。大部分患儿于6个月内死亡，70%患儿于生后1个月死亡［14］。
4.1.三体综合征（trisomy13syndrome）
13三体综合征又被称为Patau综合征，大约80%的13三体综合征合并CHD，包括PDA、右位心、ASD、VSD、TOF、瓣膜异常。其他临床表现包括特异性颅骨畸形、单一脐动脉、小眼畸形、宫内生长发育受限、唇腭裂、脐部突出及多指畸形。该病预后差，仅有3%的患儿存活至1岁［14］。
4.1.4特纳综合征
特纳综合征（Turnersyndrome）包括多种染色体异常，其中45，X最为常见。疾病的临床表现为身材矮小、短颈、颈蹼及乳头间距增大。大约40%的特纳综合征患者合并CHD，最常见的心脏畸形包括主动脉缩窄和二叶式主动脉瓣［15］，偶可见主动脉狭窄和左心发育不良综合征。心脏畸形是特纳综合征成人患者最主要的死亡原因，因此必须得到高度重视。特纳综合征伴心脏畸形的致病基因目前尚未明确。同源域转录因子SHOX2（Xp22.33）可能是一部分特纳综合征表型的候选基因。SHOX2基因的单倍剂量不足可导致身材矮小和骨骼发育异常。同时，SHOX2基因在心脏发育过程中扮演重要角色，SHOX2基因敲除导致小鼠胚胎因窦房结分化障碍和起搏功能下降而死亡，SHOX2基因缺乏可导致窦房结区域Nkx2.5、Cx40和Cx43的异常表达［16］。SHOX2基因是窦房结正常发育所必需的，具有防止窦房结细胞转变为工作心肌细胞的作用。
４.2微缺失综合征
4.2.1DiGeorge综合征（DiGeorgesyndrome，DGS）和软腭-心-面综合征（Velo-cardio-facialsyndrome，VCFS）这两个微缺失综合征均由染色体22q11.2缺失引起的，应用荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）技术能够检测该微缺失［17-19］。DGS的主要临床特征包括胸腺发育不良、甲状旁腺功能减退及特殊的面部特征（如鼻及鼻梁基部宽大）。大约90%的DGS患者存在先天性心脏发育畸形［20］，其中圆锥动脉干发育不良最为常见。其他常见畸形包括TOF、主动脉弓中断、双右室流出道（doubleoutletrightventricle，DORV）及大动脉转位（transpositionofthegreatarteries，TGA）。DGS患者易并发低钙血症，因此对于即将行心脏手术的患者，必须尽早诊断是否合并DGS，已防止手术过程中出现意外。VCFS的临床表现与DGS不尽相同，主要包括学习障碍、腭裂、身材矮小和出生后生长发育迟缓。心脏畸形在VCFS患者中也很常见，包括圆锥动脉干畸形、VSD或TOF。位于染色体22q11.2微缺失区域的基因超过35个，研究表明转录因子TBX1为DGS/VCFS合并心脏畸形的主要致病基因［21，22］。TBX1参与第二心脏发育区的形成和OFT区域心肌的发育。小鼠TBX1基因的单倍剂量不足可导致第四主动脉弓的缺失或发育异常。TBX1基因的纯合子缺失可导致单主动脉弓和肺动脉内径偏小［23］。此外，TBX1基因敲除小鼠的心脏可出现永存动脉干畸形。TBX1蛋白能激活成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactors，FGF）8和FGF10的表达，在新月形生心区分泌多种信号蛋白。另外，TBX1可以调节PITX2的表达，而PITX2在心脏的左-右不对称发育中扮演重要角色［24］。
4.2.2威廉姆斯综合征
威廉姆斯综合征（Williamssyndrome）是由于染色体7q11.23缺失引起的微缺失综合征［25］。大约80%的威廉姆斯综合征患者存在CHD，70%的患者存在主动脉瓣上狭窄（supra-aorticvalvestenosis）。患者临床表现为嘴唇突出、声音嘶哑，几乎所有患者均有不同程度的精神发育异常，表现为过度的外向，喜用华丽辞藻与人过度交流。威廉姆斯综合征的微缺失大部分缺失长度为1.5mb［26］，ELN（elastin）基因微缺失可诊断威廉姆斯综合征。弹性蛋白（elastin）是弹力纤维的主要组成部分，为包括心脏、血管在内的组织器官提供结构支撑。弹性蛋白特异性表达于妊娠晚期和出生后早期。ELN基因突变或缺失破坏了弹力纤维的正常结构，引起血管壁增厚和弹力降低，导致血管狭窄和对血流的顺应性降低［27］。LIMK1是威廉姆斯综合征的另一致病微缺失基因［28］，LIMK1基因临近ELN，编码调节肌动蛋白微丝的丝氨酸蛋白激酶［29］，是连接细胞外刺激与骨架结构改变的传导信号的关键成分，该基因的单倍剂量不足，可导致威廉姆斯综合征患者精神发育异常和内脏发育缺陷。
4.3单基因遗传病
4.3.1霍尔特-奥拉姆综合征
霍尔特-奥拉姆综合征（Holt-oramsyndrome，HOS）又称为心手综合征，是一类表现为先天性心脏病和肢体畸形的单基因综合征［30-32］。继发孔型ASD、VSD及传导异常是该类疾病最常见的心脏缺陷。许多患者存在心脏传导功能的异常，这也是他们容易发生猝死的原因。骨骼异常变异度很高，由轻度拇指发育不良至严重的肢体畸形（例如海豹肢症）均可发生。经基因连锁分析，发现该病的致病基因为T-box转录因子5（T-Boxtranscriptionfactor，TBX5）［31-33］。TBX5存在许多突变位点可导致基因单倍剂量不足，引起HOS［34］。TBX5cDNA的编码区域包含9个外显子，长度为1.5kb，编码个氨基酸。TBX5由与NKX2.5［35］和GATA4［36］相互作用的N-端结构域、与24-核苷酸双链DNA回文结构相结合的DNA结合结构域（包含个氨基酸残基）及C-端功能性结构域组成［33］。蛋白之间相互结合形成二聚体，并与DNA大沟和小沟相互作用［37］。
最初，人们发现该综合征存在基因型-表型的相关性［38］，目前已报道的不同TBX5突变有余个。无效等位基因导致心脏和肢体同时出现畸形。错义突变则产生更独特的表型：G80R基因突变导致严重的心脏畸形但只有轻微骨骼异常，RQ和RY基因突变导致广泛的上肢畸形但心脏异常较为轻微。人类TBX5基因和非洲爪蟾Xbra基因同源性高达74%，这一现象说明该DNA结合区域的三维结构在不同物种间是相似的。氨基酸残基80在T-box序列中高度保守，并与目标DNA的大沟相互作用；残基位于T-box结构域，选择性与DNA小沟结合［38］。然而，一项大规模临床研究表明该疾病并不存在明显基因型-表型相关性［39］，这也让遗传咨询变得十分困难。即使在相同TBX5位点突变的患者中，因其编码GC-box、T-box家族结合元件、NKX2.5结合区域的某些位点出现错义突变，可能会干扰蛋白-DNA的相互作用，出现不同的表型［40］。
HOS患者肢体和心脏畸形的发病类型和严重程度具有很大差异［31，38］。对一对同时存在TBX5突变和HOS的同卵双胞胎进行分析发现，两人均存在相似的但是不完全相同的复杂心脏缺陷，包括继发孔型ASD、大型膜周部VSD、多种肌肉畸形、肺动脉狭窄和中度三尖瓣反流。双胞胎之一存在PDA而另一个则不存在该种心脏畸形［34］。他们同时存在相同的前壁畸形-双侧桡骨发育不良、桡侧畸形手和腕骨骨化延迟。然而，这一对双胞胎的手部畸形是不相同的，双胞胎其中之一双手拇指残缺，而另一个则右手拇指的近端和远端指节残留且左手拇指远端指节发育不良。与其他患者相比，这一对双胞胎的临床表现非常相似，充分说明修饰基因在临床表型中发挥重要作用［34］。
所有的HOS患者均需接受遗传咨询。60%~70%的先证者父母一方发病，其他30%~40%为新发突变。目前报道非HOS但存在心脏畸形的患者存在9个体细胞突变，这些突变均为错义突变［41］。我们建议对先证者的父母进行体格检查和上肢的X线检查，可以发现拇指和腕骨微小畸形；建议对先证者父母进行心电图和心脏超声心动图检测，以发现其传导功能与结构有无异常。先证者同胞的发病风险取决于其父母的基因型。如果先证者父母一方发病，则其同胞有50%的概率携带致病基因。若父母没有临床症状，其同胞的发病风险相对较低。HOS患者的子女有50%的机会携带致病基因。若患者存在心脏传导功能障碍，则疾病随时间推移可能逐渐恶化。对这一类患者，推荐定期行心电图检测，以及早发现问题。许多存在房室传导阻滞的患者最终需要植入心脏起搏器。存在房室传导阻滞的患者可应用抗心律失常药物，但不推荐预防性用药。
参考文献（部分）
[14]BrewerCM，HollowaySH，StoneDH，CarothersAD，FitzPatrickDR..Survivalintrisomy13andtrisomy18casesascertainedfrompopulationbasedregisters.JMedGenet，39（9）：e54.
[15]GravholtCH..Turnersyndromeandtheheart：cardiovascular
